البحث التاريخي

نظرًا لأن اضطراب AGU ناتج عن نقص نشاط إنزيم الليزوزومات ، توجد العديد من السبل الممكنة التي يمكن أن تساعد في توصيل إنزيم AGA المطلوب إلى خلايا الجسم. حقق الباحثون في ثلاثة خيارات مختلفة.

العلاج ببدائل الإنزيم (ERT)
يمكن تصنيع إنزيم Aspartylglucosamine (AGA) في المختبر لحقنه عبر الوريد لمريض AGU على أساس منتظم. يتم امتصاص إنزيم AGA المنتشر بواسطة خلايا الدم ويصحح المرض في أعضاء مختلفة مثل الكبد والكلى. كتبت Ulla Dunder أ أطروحة عظيمة ونشرها عدة مقالات يظهر أن التصحيح يمكن تحقيقه في جسم وربما مخ باستخدام تركيزات أعلى من الإنزيم. تم اختبار هذا النهج على الفئران فقط. لسوء الحظ ، لم يتم تطوير طريقة ناجحة لإنتاج كميات كبيرة من إنزيم AGA للاستخدام البشري.

زراعة النخاع العظمي (BMT)
يمكن لنخاع العظام الجديد أن يولد خلايا دم طبيعية على أساس دائم والتي من شأنها أن تنتج إنزيم AGA طبيعي يمكن أن ينتقل إلى الأعضاء المحيطية وربما الدماغ. أجريت تجارب ناجحة على الفئران ، ولكن نتائج BMT في مرضى AGU في جميع أنحاء العالم مختلطة. في معظم الحالات، المرضى بعد الطفولة لم تظهر تحسنًا ملحوظًا في الأعراض بعد زرع نخاع العظم علاوة على ذلك ، كانت الآثار الجانبية بعد زرع نخاع العظم في بعض الحالات مشكلة.

العلاج باستبدال الجينات (GRT)
في دراسات عديدة تم استخدام فيروسات مختلفة لإيصال جين صحي لفئران AGU إما إلى الكبد (عن طريق الحقن في الوريد) أو الدماغ (عن طريق الحقن المباشر في الدماغ). في جميع الحالات ، نجح جين AGA المنقول في إنتاج الإنزيم وتم إزالة الخلايا التي تحتوي على الجين الجديد من مادة التخزين السامة. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك الخلايا المستهدفة إنزيم AGA مع جيرانها مما يخلق مساحة أكبر من التأثير العلاجي. كانت هذه الدراسات مشجعة وأظهرت أن العلاج الجيني يمكن أن ينجح.

توقفت معظم الدراسات واحدة تلو الأخرى لأن تقنيات العلاج الجيني / الفيروسات كانت مكلفة للغاية على مر التاريخ و / أو لم يتم تطويرها بشكل كافٍ. أدى عدم اهتمام كبار المستثمرين / المانحين بسبب قلة عدد الأفراد المتضررين إلى عدم كفاية التمويل لمواصلة العمل. لسوء الحظ ، هذا هو مصير العديد من الأمراض النادرة.

البحوث المنشورة

Banning، A.، Gülec، C.، Rouvinen، J. et al. تحديد المركبات الجزيئية الصغيرة للعلاج الدوائي Chaperone من Aspartylglucosaminuria. Sci Rep 6 ، 37583 (2016). https://doi.org/10.1038/srep37583

بانينغ ، أ. كونيغ ، جي إف ؛ الرمادي ، SJ ؛ Tikkanen، R. التحليل الوظيفي لمتغيرات Ser149 / Thr149 من Aspartylglucosaminidase البشري وتحسين تسلسل الترميز لإنتاج البروتين. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 2017 ، 18 ، 706. https://doi.org/10.3390/ijms18040706
بانينغ ، أ. كونيغ ، جي إف ؛ الرمادي ، SJ ؛ Tikkanen، R. التحليل الوظيفي لمتغيرات Ser149 / Thr149 من Aspartylglucosaminidase البشري وتحسين تسلسل الترميز لإنتاج البروتين. كثافة العمليات جيه مول. علوم. 2017, 18706. https://doi.org/10.3390/ijms18040706
Antje Banning ، Manuel Schiff ، Ritva Tikkanen (2018) ، يوفر Amlexanox علاجًا محتملاً للطفرات غير المنطقية في اضطراب التخزين الليزوزومي Aspartylglucosaminuria. Biochimica et Biophysica Acta، 1864: 668-675. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.12.014
Goodspeed، K.، Harder، L.، Hughes، S.، Conger، D.، Taravella، J.، Grey، SJ and Minassian، B. (2018) ، ميزات التصوير المقطعي بالتماسك البصري في الإخوة المصابين بجلوكوزامين الأسبارتيل. آن كلين مترجم نيورول ، 5: 1622-1626. https://doi.org/10.1002/acn3.672
شين تشين ، سارة سنانج-فيربير ، لورا بولارد ، يوهوي هو ، سارة إس. كاثي ، ريتفا تيكانين ، ستيفن ج. جراي ، العلاج الجيني قبل السريري باستخدام AAV9 / AGA في فئران Aspartylglucosaminuria يقدم دليلاً على الترجمة السريرية ، العلاج الجزيئي ، المجلد 29 العدد 3 2021 الصفحات 989-1000 https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.11.012.