Ricerca storica

Ricerca storica

Poiché il disturbo AGU è causato dalla mancanza di attività dell'enzima lisosomiale, esistono diverse possibili vie che potrebbero aiutare a fornire l'enzima AGA necessario alle cellule del corpo. I ricercatori hanno studiato tre diverse opzioni.

Terapia enzimatica sostitutiva (ERT)
L'enzima aspartilglucosamina (AGA) può essere prodotto in laboratorio per essere iniettato regolarmente per via endovenosa a un paziente con AGU. L'enzima AGA circolante viene assorbito dalle cellule del sangue e corregge la malattia in diversi organi come fegato e reni. Ulla Dunder ha scritto un file ottima tesi e pubblicato diversi articoli dimostrando che la correzione può essere ottenuta in corpo e forse il cervello utilizzando concentrazioni enzimatiche più elevate. Questo approccio è stato testato solo sui topi. Sfortunatamente, non è stato ancora sviluppato alcun metodo efficace per produrre grandi quantità dell'enzima AGA per uso umano.

Trapianto di midollo osseo (BMT)
Il nuovo midollo osseo può generare globuli normali su base permanente che produrrebbe un normale enzima AGA che potrebbe essere trasmesso agli organi periferici e possibilmente al cervello. Esperimenti riusciti sono stati condotti sui topi, ma risultati di BMT nel Pazienti AGU in tutto il mondo sono misti. Nella maggior parte dei casi, pazienti dopo l'infanzia non ha mostrato miglioramenti significativi nei sintomi dopo il BMT. Inoltre, gli effetti collaterali dopo BMT in alcuni casi erano problematici.

Terapia sostitutiva genica (GRT)
Nel diversi studi vari virus sono stati usati per fornire un gene sano ai topi AGU o al fegato (mediante iniezione endovenosa) o al cervello (mediante iniezione diretta nel cervello). In tutti i casi, il gene AGA trasferito ha prodotto con successo l'enzima e le cellule con il nuovo gene sono state eliminate dal materiale di stoccaggio tossico. Inoltre, le cellule mirate hanno condiviso l'enzima AGA con i loro vicini creando un'area più ampia di effetto terapeutico. Questi studi sono stati incoraggianti e hanno dimostrato che la terapia genica potrebbe funzionare.

Uno per uno, la maggior parte degli studi è stata interrotta perché le tecnologie di terapia genica / virus sono state storicamente molto costose e / o non erano sufficientemente sviluppate. La mancanza di interesse da parte dei grandi investitori / donatori a causa della piccola popolazione di individui colpiti ha portato a finanziamenti insufficienti per continuare il lavoro. Sfortunatamente, questo è il destino di molte malattie rare.

Ricerca pubblicata

  • Banning, A., Gülec, C., Rouvinen, J. et al. Identificazione di composti a piccole molecole per la terapia farmacologica con chaperone dell'aspartilglucosaminuria. Sci Rep 6, 37583 (2016). https://doi.org/10.1038/srep37583

  • Banning, A .; König, JF; Gray, SJ; Tikkanen, R. Analisi funzionale delle varianti Ser149 / Thr149 dell'aspartilglucosaminidasi umana e ottimizzazione della sequenza di codifica per la produzione di proteine. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 706. https://doi.org/10.3390/ijms18040706

  • Banning, A .; König, JF; Gray, SJ; Tikkanen, R. Analisi funzionale delle varianti Ser149 / Thr149 dell'aspartilglucosaminidasi umana e ottimizzazione della sequenza di codifica per la produzione di proteine. Int. J. Mol. Sci. 2017, 18, 706. https://doi.org/10.3390/ijms18040706

  • Antje Banning, Manuel Schiff, Ritva Tikkanen (2018), Amlexanox fornisce una potenziale terapia per mutazioni senza senso nel disturbo da accumulo lisosomiale Aspartilglucosaminuria. Biochimica et Biophysica Acta, 1864: 668-675. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2017.12.014

  • Goodspeed, K., Harder, L., Hughes, S., Conger, D., Taravella, J., Gray, SJ e Minassian, B. (2018), caratteristiche della tomografia a coerenza ottica nei fratelli con aspartilglucosaminuria. Ann Clin Transl Neurol, 5: 1622-1626. https://doi.org/10.1002/acn3.672

  • Xin Chen, Sarah Snanoudj-Verber, Laura Pollard, Yuhui Hu, Sara S. Cathey, Ritva Tikkanen, Steven J. Gray, Terapia genica pre-clinica con AAV9 / AGA nei topi aspartilglucosaminuria fornisce prove per la traduzione clinica, terapia molecolare, volume 29 , Edizione 3, 2021, pagine 989-1000, https://doi.org/10.1016/j.ymthe.2020.11.012.